Entre les années 1926 et 1985 la Route 66 joignait Chicago dans l'Illinois à Santa Monica en Californie (au nord de Los Angeles).Sa longueur a beaucoup varié au gré des années et des remaniements de son tracé, notamment à partir de 1937, où la Route 66 a cessé de desservir la ville de Santa Fe, au Nouveau-Mexique

. La longueur communément admise est celle postérieure à ce remaniement, soit environ 2 280 miles (3 670 km).

                      

   

 La Route 66 traverse trois fuseaux horaires et 8 États (d'est enouest : Illinois, Missouri, Kansas, Oklahoma,Texas, Nouveau-Mexique, Arizona,

 Californie). Son point central se trouve dans la petite ville d'Adrian, dans le Texas. Elle fut la première route trans-continentale goudronnée en Amérique. Les Américains la surnomment The Mother Road ou Main Street USA.
Au tout début du XXème siècle, l’industrie du cinéma américain avait ses bases à Chicago. La Californie du sud  et sont soleil les attira, vers 1916, des décisions du ministère des transports amenèrent la construction d’une voie Chicago-Los Angeles qui suivit les vallées des grands fleuves Missouri et Mississipi vers le Sud, avant de bifurquer vers l’Ouest
                         

En 1970, plusieurs segments de la route 66 originale furent remplacés par une autoroute à 4 voies. La route 66 fut complètement remplacée par une autoroute en octobre 1984, avec la dernière portion de l' Interstate 40 à Williams - Arizona.. 

La Route 66 a été officiellement déclassée le 27 juin 1985. 
Aujourd'hui la route 66 n'est plus que quelque portion de route. Si elle n'a plus d'existence « officielle », elle conserve un caractère mythique .

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